两万字综述爱游戏体育(AYX Sports)官方网站：基因技术在生育健康及罕见病中的应用

2024-11-22 12:31:38

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　　2024年三篇专家共识中，提出携带者筛查的主要人群是有生育意愿、关注子代健康、期望通过携带者筛查评估生育隐性遗传病患儿的备孕期、孕早期夫妇及打算接受配子捐赠的辅助生殖人群。除此之外，《综合性携带者筛查专家共识》还指出综合性携带者筛查也适用于关注自身健康的成年人。对于筛查的疾病范围，三篇共识建议筛查基因与疾病关系明确、关联性有充分临床证据、携带率高、表型严重、常染色体隐性或X连锁遗传病。除此之外，《综合性携带者筛查专家共识》指出对成年起病的遗传病和具有临床可干预性的显性遗传病，检测机构应设置可选项。共识指出，报告变异的致病性分类，主要是参考ACMG/AMP序列变异分类标准和ClinGen的更新说明。

　　辅助生殖技术发展较为成熟。人工授精技术，即获取后通过工具将放置在女性生殖道内，已有200多年历史，于1875年在英国首次应用；IVF-ET又称之为试管婴儿技术，即获取和卵子后，然后在体外进行和卵子的结合，接着将结合生成的胚胎放在子宫腔内。IVF-ET发源于华人科学家张明觉自1945年开始开拓性探索研究并于1959 年成功实现兔子的体外受精-胚胎移植。1978 年英国胚胎学家 Edwards 与妇产科医生 Steptoe 合作实现首例人的IVF-ET，后衍生出更多新兴技术。我国第一个试管婴儿诞生于20世纪八十年代。根据WHO预估，全世界有超过500万名儿童通过体外受精等干预措施出生。

　　根据国际辅助生殖技术监测委员会（ICMART ）2017 年 的定义，PGT 分为 PGT-A(非整倍体PGT)、PGT-M(单基因病PGT)和 PGT-SR(染色体结构重排PGT)。其中， PGT-A 对 应此前的名称 PGS（胚胎植入前遗传筛查）对应， PGT-M 和 PGT-SR 对应 PGD（胚胎 植入前遗传诊断）。为方面叙述，以下统称为PGT，不细分阐述。市面上有时以传统 IVF-ET 胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识（2018版） 技术的试管婴儿为第一代，以应用卵胞浆内单注射(ICSI)技术为第二代，以应用PGT 技术的试管婴儿为第三代。广义的生殖遗传检测包括胚胎植入前基因检测(PGT)、产前基因检测(孕期发现遗传病相关变异)和产后新生儿筛查(通过 WES 或 WGS 来筛查遗传病)。此章节以 PGT为对象进行讨论。

　　最早的科学发现，来自1997年香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）教授发现孕妇外周血循环中存在胎儿游离DNA；2008年卢煜明教授和斯坦福大学的Stephen R. Quake教授同期分别独立进行了技术验证；NIPT的早期临床实践在2011年到2014年率先在中国、英国和荷兰部分地区进行，初始阶段由于缺乏规范和监督出现了一些争议；2014年初，中国食品药品监督管理（CFDA）规定临床DNA测序的器械和试剂必须在CFDA注册，并经原国家卫生和计划生育委员会批准；2014年末，CFDA发布首张NIPT注册证；2015年原国家卫计委审批通过了全国108家医院可以开展NIPT的临床试点；2016年原国家卫计委发布《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，标志着临床NIPT应用的正式开展。

　　由于重大的医学价值和社会效益，NIPT正从个人支付逐渐发展到医疗保险覆盖，部分地区试点免费模式。2015年，瑞士联邦民政部门宣布将为有高危染色体异常风险的孕妇提供强制性医疗保险（OKP）并免费提供NIPT ；2021 年，美国将具备平均风险的孕妇的 NIPT 纳入美国联合健康保险(UHC)。我国NIPT费用约为300-2400元，中位数约为1500元/次；其中，300元为广州地区将NIPT纳入2024年惠民试点项目的优惠价格。深圳在2013 年率先在我国将 NIPT纳入医保，自2021年起NIPT医保区域扩大到10余个省市区域，深圳、武汉、天津、大连等地试点向符合条件的孕妇免费提供NIPT。河北省于2019年在全国率先开展全省孕妇无创产前基因筛查惠民项目，自项目启动至2024年4月1日，累计筛查孕妇188.8万人次，通过在孕期及时对唐氏综合征和听力障碍等进行筛查、诊断和干预，有效减少4000余例出生缺陷患儿出生。2024年7月，江苏省发布对NIPT进行带量采购的征求意见稿。

　　截至成稿日（2024年），国内NIPT代表企业华大基因的市值为159.90亿元，根据公开的2023年度报告显示，2023年总营收43.50亿元（同比下降38.33%），生育健康营收11.78亿元（同比增长5.55%），其中无创产前检测业务保持平稳，超过 1517 万人提供无创产前基因检测，输出技术方案到中东（合资企业Genalive）、阿根廷（合作企业Biogenar）等地区；贝瑞基因的市值为27.29亿元，2023年总营收11.51亿元（同比下降15.83%）。国外NIPT代表企业Invitae的2023年营收约为4.87亿美元（同比下降约6%），GAAP毛利率为36.0%。2024年1月，Natera宣布完成以5250万美元收购Invitae的无创产前筛查和携带者业务。

　　2014 年，美国国立人类基因组研究所(NHGRI)发起基于 NGS 的新生儿基因筛查项目 BabySeq，结果显示：11%存在诊断性或预测性单基因病发病风险，5% 存在药物基因组学变异，88%是隐性致病变异的携带者；2016年，中国新生儿基因组计划启动，旨在建立一个涵盖中国新生儿群体的基因组数据库，历时5年完成了10万例新生儿的基因组测序；2021年，欧盟委员会和欧洲制药工业协会联合会启动Screen4Care项目，14个国家的37家机构参与，5年时间和2500万欧元预算，基于新生儿基因筛查和人工智能加速罕见病诊断的创新研究；2022年，英国宣布将在2023年启动新生儿基因组计划，耗资1.05亿英镑覆盖10万名新生儿，筛查大约200种可治疗的疾病，该项目由Genomics England与NHS主导。

　　需要特别强调的是，其中耳聋基因筛查是除了NIPT外最为广泛的基因技术应用民生项目之一，包括针对备孕夫妇的致聋基因突变携带者筛查、针对孕妇进行耳聋药物性敏感基因筛查以及新生儿耳聋基因筛查。筛查的耳聋基因包括先天性耳聋的遗传基因（例如GJB2）、后天迟发性耳聋基因（例如SLC26A4）和药物性耳聋基因（主要是线粒体基因mtRNA）等，其中迟发性和药物性耳聋往往不能通过新生儿听力筛查来发现，联合基因筛查来降低漏诊率。耳聋基因筛查起源于博奥晶典的微阵列芯片，最早于2012年北京市在全国率先开展了新生儿耳聋基因筛查，后扩展至全国二十余个省市区近600万新生儿。目前获批的耳聋基因筛查产品扩展至微阵列芯片、PCR、基因测序等技术平台。近年河北省等地将NIPT与孕妇耳聋筛查同步进行。

　　NGS技术按检测范围，从低到高可以分为疾病靶向基因面板测序(panel)、全外显子组测序(WES)以及全基因组测序(WGS)，对应的基因覆盖数目、检测周期和成本依次提升。自2013年波士顿儿童医院，布莱根妇女医院主导的BabySeq项目开始，新生儿基因筛查项目逐步扩大范围和深入。检测技术从PCR逐渐发展到NGS，以北卡三角洲国际研究院(RTI International)主导的Early Check为例，2018-2022年四年间已筛查2万名SMA(qPCR)、DMD和FXS(PCR)，现通过WGS扩展至200种病种。对于传统测序检测结构异常（SV）等局限，郑州大学附属第一医院在2024年6月也牵头在《中华医学遗传学杂志》上发布了《高深度全基因组测序应用于胎儿结构异常的测试开发和初步实施的专家共识》。

　　根据郑州大学附属第一医院遗传与产前诊断中心，相对以往常规全基因组测序往往需要3-4周甚至更长的报告周期，快速全基因组检测（rWGS）能够在24小时~48小时内获得明确的诊断。2012年，Rady儿童基因组医学研究所的Stephen Kingsmore团队为儿童重症监护室（PICU）在50小时内做出诊断，首次实现rWGS的临床可行性研究。2022年，Stephen与合作团队建立GTRx诊断管理系统，在13.5小时内实现SV和CNV检测和遗传病诊断。根据Rady儿童基因组医学研究所2012~2021年31项试验中，2433名儿童在接受rWGS后实现了平均37%的诊断，29%的临床方案调整，18%不同的临床结局，有效证明了rWGS在临床遗传病诊断中的有效性。

　　模式层面：与CRO及药企合作新药靶点发现、临床试验和基因治疗等，提升转化研究价值，分摊筛查成本。与新生儿协作网络合作，建立多中心前瞻性开放性队列以及开展真实世界数据研究，为围产期及新生儿重症监护病房(NICU)提供科学支撑。全国性或区域性的新生儿协作网包括：复旦大学附属儿科医院牵头建立的中国新生儿协作网(Chinese Neonatal Network，CHNN)、新生儿呼吸病协作网、重庆医科大学附属儿童医院牵头的危重新生儿协作网、南京市妇幼保健院牵头的江苏省新生儿围产期协作网、山东第一医科大学附属省立医院牵头的中国北方新生儿协作网(Sino-northern Neonatal Network，SNN)等；

　　基于基因检测的罕见病辅助诊断，是分子生物学和遗传学在临床实践中的典范。在传统临床诊断基础上，结合基因等分子检测和遗传咨询来诊断罕见病，起到了医疗诊疗、医学研究和平台建设的综合作用。根据Kristina Ibañez团队在《柳叶刀神经病学》(The Lancet Neurology)杂志上发表的论文表明，全基因组测序在识别由重复短串联DNA序列数量增加引起的罕见神经系统疾病方面具有很高的灵敏度和特异性，解决了高达70%的未被诊断的罕见神经系统疾病患者。目前，我国罕见病患者就医路径比较曲折，需要进一步支持罕见病医疗体系以及医患链接，建立医疗机构的罕见病辅助诊断体系和多学科会诊（MDT）体系，加强遗传咨询的官方认定以及医研企的协作交流。罕见病辅助诊断主要以患者支付为主，目前未纳入医保。尽管测序成本有所降低，但相对较高的综合成本是大多数医患考虑的首要问题。

　　基因疗法在罕见病治疗起着重要作用，2020年1月，FDA发布《罕见病的人类基因疗法指南》(Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance)。第一款由EMA于2012年批准的AAV基因疗法即是针对罕见病脂蛋白脂肪酶缺乏症（由荷兰公司uniQure研发的Glybera），我国首个全身给的罕见病基因疗法在2021年获批进入注册临床试验。来自信致医药的BBM-H901。目前全球罕见病患者的治疗可及性仍处于较低水平，但在逐步提高。基于基因治疗的罕见病临床试验数量显著提高。截至2023年，全球约超过100种获批的细胞和基因疗法以及约4000个相关临床试验及临床前研发用于治疗罕见病。

　　全球近年加速建立罕见病协作网络及登记系统（其中部分情况把罕见病等同于诊断不明疾病，即Undiagnosed Diseases）。在我国，由中国医学科学院北京协和医院牵头，419家医院参与建立的全国罕见病诊疗协作网已登记罕见病病例79万余例。2016年，《上海市主要罕见病名录（2016年半）》发布；《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》先后于2018、2023年发布，共覆盖207种罕见病（目录见本蓝皮书附录）。在2007-2020年期间，欧盟根据“FP7”和“地平线”项目计划，向罕见病领域的550多个跨国研究项目资助32亿多欧元，并预计2024年9月启动欧洲罕见病伙伴关系。欧盟委员会联合美国国立卫生研究院于2011年发起国际罕见病研究联盟（IRDiRC），原计划在2020年开发200种新疗法和诊断提高诊断效率。其中，200种新疗法开发比计划提前三年于2017年实现。

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